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《大宅门》讲述的是北京同仁堂前身白家百草厅的前世今生。
故事开始百年老店百草厅遭遇危机。
白二爷给詹王府大格格看病，诊出喜脉的白二爷向詹王爷连连祝贺，没想到却因此惹祸上身。
原来，大格格仍是个未出阁的闺女，白二爷这么说，岂不是说自己闺女不自爱，简直是坏了詹家名声。
詹王爷派下人砸了白二爷的车，杀了白二爷的马。白二爷战战兢兢回去，白老爷子听说，也勃然大怒，暗地里给大格格下安胎药，等到格格诞下孩子，再上门冷嘲热讽，要詹王爷赔车马。
詹王爷面色难看，虽然赔了车马，但跟白家的梁子也因此结下。后来詹家二格格在宫中被毒死，嫁祸给看病的白大爷，詹家逮着这个机会，坚决不放过白家。
心高气傲的白老爷子也坚决跟詹家斗到底，最后反而得罪了老佛爷，不仅让白大爷判了斩监候，也让百草厅被查封，剥夺朝廷供奉。
白老爷子无能为力，便将钥匙给了二奶奶，从今往后让二奶奶来当这个家。
此时的白家无疑是个烂摊子。产业被查封断了收入来源；大爷被判斩监候，大奶奶绝望地上吊自杀，家里一片凄惶；三爷不服管，到处惹是生非找二奶奶麻烦；二爷生性懦弱，是个不管事的，一点也帮不上二奶奶的忙。
二奶奶先是让大爷逃过一死远走他乡，还担负起养育大房孩子的责任。花重金收买老佛爷身边的常公公，搅乱接管百草厅的人的生意，最后使百草厅重回白家，二奶奶兑现了把百草厅盘回来的诺言，她终于可以给祖宗一个交代了。
穷困潦倒的武贝勒得知自己的私生女嫁给了白景琦，便找上白府认亲，被景琦和黄春拒之门外。武贝勒一怒之下，又勾结了无赖韩荣发，摸清了当年逃狱的白颖园的下落，在大理寺出首，将景园之子白景怡打入死牢，多亏当年牢头朱顺舍身救出;武贝勒又生一计，终使白景琦认了岳父。杨九红又已怀孕，白文氏为了留下即将降生的婴儿，不许九红回济南，景琦第一次违背母命，将九红偷偷放走。
1911年清朝覆灭，大宅门在军阀混战中日渐没落。白家子女不肖，景琦之子白敬业挥霍无度，在三老爷白颖宇的唆使下，干尽了坏事。白府管家王喜光，本为宫中太监，竟瞒着景琦娶了三房姨太太。白文氏苦苦支撑，为子女一一安排好了后路。1921年，白景琦自立门户，武贝勒在景琦门下依然如故，干尽了坏事，竟被自己的儿子黄立劫持到乡下，当着大格格的面，活活打死。杨九红再一次进京进了新宅，眼见女儿长大成人却只认奶奶不认娘，心中埋下仇恨的种子。白文氏七十大寿得知女儿白玉婷三十未嫁，竟是为了看中一个戏子万筱菊，痛斥了白玉婷。玉婷虽不敢反抗，却始终钟情不改。白文氏终因积劳成疾，离开人世，大宅门上下举哀，连猫狗都戴了孝，但白文氏临终竟留下遗嘱，不许九红戴孝，九红无地自容，自杀未遂。景琦为尽孝道迫使全家送葬，酷暑当头，病重的黄春和白雅萍竟死在送葬的路上。白文氏死前又将丫头槐花许给景琦为妾，大宅门更无宁日。一直暗恋万筱菊的白玉婷由于世俗偏见、门第差别终不能如愿结合，竟在景琦主婚下，与万筱菊的照片行了结婚大礼，并终身厮守照片未嫁。佳莉由于白文氏留下的遗训，始终仇恨其母杨九红，杨九红为了报复竟设计将佳莉的女儿骗到手中，埋下了更深的仇恨…
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